Gli effetti dell’assunzione di farmaci sulla funzione riproduttiva maschile sono spesso considerati e valutati in modo inadeguato, con il risultato di un ritardo o ostacolo alle coppie di raggiungere i loro obiettivi riproduttivi che, per tale motivo, posso arrivare a optare per l’uso di tecnologie di riproduzione assistita di dubbia utilità e dai costi rilevanti.

Negli esseri umani di sesso maschile, la capacità di produrre sperma viene mantenuta, generalmente, dalla pubertà fino alla morte. La prescrizione di alcuni farmaci dovrebbe essere criticamente presa in considerazione alla luce dei progetti di vita di un paziente in età riproduttiva. Tale considerazione assume una importanza ancor più rilevante alla luce dell’aumentato utilizzo di farmaci nei pazienti nella fascia di età pediatrica e adolescenziale, condizione che potrebbe compromettere la capacità riproduttiva nell’età adulta [1]. Va tuttavia considerato che gli effetti dei farmaci sulla riproduzione sono difficili da studiare poiché la fecondità è influenzata da molteplici fattori, tra i quali la salute riproduttiva della partner femminile e numerosi fattori ambientali. Ne consegue che gli aspetti specifici un particolare farmaco sulla riproduzione maschile divengono identificabili solo su grandi popolazioni di utenti, condizione possibile solo dopo l’introduzione in commercio del farmaco [2].

I farmaci che influenzano la fertilità maschile possono essere raggruppati in base ai meccanismi attraverso i quali portano allo sviluppo di un danno all’apparato genito-urinario. In base a tale principio si possono distinguere: i) farmaci che alterano l’asse ormonale ipotalamo–ipofisi–gonadi (HPG); ii) farmaci che influiscono sulla produzione dello sperma, riducendo complessivamente il numero di spermatozoi riscontrabile nel seme; iii) farmaci che compromettono la funzionalità intrinseca degli spermatozoi, indipendentemente dalla quantità di questi ultimi; iv) farmaci che hanno un impatto negativo sulla funzione sessuale, in termini di capacità erettiva, funzione eiaculatoria, desiderio sessuale o libido. Tuttavia, uno stesso farmaco più dare origine a tossicità riproduttiva attraverso più di uno tra i meccanismi precedentemente elencati. Diviene quindi clinicamente e praticamente più utile discutere in modo sistematico effetti noti sullo sperma e sulla funzione sessuale, delle diverse classi di farmaci più frequentemente prescritte a uomini in età riproduttiva.

Terapia ormonale sostitutiva con testosterone

Negli ultimi 15 anni, la terapia sostitutiva con testosterone è diventata uno dei trattamenti farmacologici a più rapida crescita in tutto il mondo con un utilizzo più che triplicato rispetto ai primi anni 2000 [3,4]. Dati del 2011 documentano che solo negli Stati Uniti il 12,4% degli uomini che avevano iniziato un trattamento con testosterone aveva un’età compresa tra 18 e 39 anni, mentre il 74% aveva un’età compresa tra 40 e 64 anni, evidenziando come la prescrizione di testosterone sia diffusa tra gli uomini in età riproduttiva [5].

Come è noto, il testosterone viene prodotto dal testicolo sotto lo stimolo di un importante ormone rilasciato a livello cerebrale dalla ghiandola ipofisi: l’ormone luteinizzante (LH). L’ipofisi rilascia anche ormone follicolo-stimolante (FSH), capace di stimolare l’attiva produzione di spermatozoi sempre a livello testicolare. In condizioni fisiologiche il testosterone regola negativamente produzione di LH e FSH da parte dell’ipofisi, così da mantenere un equilibrio funzionale tra i due organi endocrini [6]. Alla luce dell’esistenza di tale circuito di regolazione, è facile intuire come la somministrazione di testosterone esogeno provochi una soppressione della produzione di LH e FSH, con forte riduzione dei livelli intra-testicolari di testosterone e della produzione di spermatozoi [7]. Tale effetto sembra essere transiente poiché nella maggior parte degli uomini si assiste a un recupero della produzione di sperma dopo la sospensione del farmaco [8,9]. In una recente revisione di 30 studi pubblicati sono stati analizzati la frequenza, l’entità e gli specifici parametri seminali modificati dalla terapia con testosterone, utilizzato come contraccettivo. In particolare, il recupero della concentrazione spermatica a valori superiori ai 20 milioni/ml si è verificato nel 90%, 96% e 100% degli uomini rispettivamente entro 12 mesi, 16 mesi e 24 mesi. I fattori con prognosi negativa, relativamente al recupero della normale conta spermatica nel seme, includevano l’età avanzata, l’etnia asiatica, una durata del trattamento più breve, l’utilizzo di preparazioni di testosterone ad azione più breve ed elevate concentrazioni seminali di spermatozoi prima dell’inizio della terapia [9].

Inibitori dell’enzima 5alfa-reduttasi e beta-bloccanti

Fisiologicamente, circa il 10% del T prodotto dal testicolo viene convertito in diidro-testosterone (DHT), un derivato circa 5 volte più potente del T, a opera dell’enzima 5alfa-reduttasi [10]. I farmaci inibitori della 5alfa-reduttasi (5ARI), bloccando la conversione del T in DHT, trovano applicazione nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, nella calvizie maschile 21 e solo recentemente, pur rimanendo ancora un tema controverso, nella prevenzione del carcinoma prostatico [11,12].

Numerosi studi hanno valutato il potenziale effetto dei 5ARI, in particolare di finasteride e dutasteride, sulla produzione di spermatozoi. Tuttavia i risultati emersi sono contrastanti, con generali effetti minimi su conta e funzione degli spermatozoi. A titolo di esempio, uno studio condotto su uomini normospermici ha confrontato l’uso di dutasteride (0,5 mg al giorno), finasteride (5 mg al giorno) e assenza di trattamento per un anno. In entrambi i gruppi di trattamento, il numero totale di spermatozoi è diminuito di circa il 30% per ritornare al valore basale dopo la cessazione. Pur risultando statisticamente significative, non è chiaro se tali variazioni abbiano avuto un effetto sulla fertilità. Solo un sottogruppo di circa il 5% dei soggetti ha dimostrato una maggiore sensibilità al trattamento, con una diminuzione del numero totale di spermatozoi al di sotto del 10% dei livelli iniziali, suggerendo che questi farmaci potrebbero essere associati a ridotta fertilità in specifiche sottopopolazioni di uomini [13].

Oltre agli effetti sulla funzione spermatica, l’assunzione di 5ARI si associa a un aumentato rischio di disfunzione sessuale, incluse disfunzione erettile, diminuzione del desiderio sessuale e disfunzione eiaculatoria [14,15]. I dati sulla disfunzione sessuale causata da 5ARI sono estremamente pertinenti alle discussioni sull’infertilità, alla luce anche dell’utilizzo di tali farmaci, da parte di giovani uomini, per la prevenzione della caduta dei capelli nonché per il crescente uso nella prevenzione del cancro alla prostata.

Si noti che il trattamento dei sintomi dell’ipertrofia prostatica benigna e delle affezioni del tratto urinario inferiore prevede l’utilizzo di farmaci con attività bloccante per i recettori di tipo alfa dell’adrenalina, noti come alfa-bloccanti [16]. La compromissione della fertilità da α‑bloccanti è principalmente causata dalla disfunzione eiaculatoria, che va dall’emissione seminale ridotta all’eiaculazione retrograda. È stato recentemente dimostrato che il meccanismo correlato all’inibizione dell’emissione seminale legato agli α‑bloccanti è legata all’inibizione della contrattilità dell’epididimo, il dotto annesso al testicolo e preposto all’immagazzinamento degli spermatozoi maturi [17].

Farmaci psicotropi

I farmaci psicotropi sono usati in tutte le fasce d’età e sono noti per influenzare la funzione sessuale, in particolare la libido, la funzione erettile ed eiaculatoria. Gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della 5-idrossitriptamina (SSRI) sono tra le classi di farmaci psicotropi più comunemente usati, assieme agli inibitori della monoaminossidasi e il carbonato di litio per il trattamento dei disturbi bipolari. Gli agenti psicotropi sono noti per influenzare l’asse ipofisi-testicolo a diversi livelli, in particolare aumentando il rilascio di prolattina a livello centrale che, riducendo i livelli di LH, provoca una diminuzione del T [18]. Anche il trattamento con SSRI si associa a aumento della secrezione di prolattina, sebbene non tutti gli studi disponibili concordino su questo effetto. Negli uomini, l’uso continuativo di questi farmaci può provocare un’incidenza del 50-60% di disfunzione erettile e un grado variabile di eiaculazione ritardata o assente [19]. Sono infine reperibili una serie di studi indipendenti, condotti in differenti modelli sperimentali dall’uomo agli animali di laboratorio, che sosterrebbero un effetto negativo diretto di diverse classi di farmaci psicotropi, quali SSRI, antidepressivi triciclici e carbonato di litio, sulla produzione e funzione degli spermatozoi [20-23].

Antipertensivi

La maggior parte farmaci utilizzati per il trattamento dell’ipertensione si associa allo sviluppo di disfunzione sessuale con indiretta compromissione della fertilità In particolare, è noto che i farmaci β-bloccanti possono causare disfunzioni sessuali a causa dei loro effetti sui vasi sanguigni mediati dal sistema adrenergico. Una recente revisione della letteratura stima che la frequenza di disfunzioni sessuali negli uomini che assumono β‑bloccanti è di circa il 22%, rispetto a un 17,4% di soggetti con ipertensione che non assumono farmaci, e che i β‑bloccanti si associano a un aumento del rischio di sviluppo di disfunzione erettile di circa il 20% [24].

Anche i diuretici possono potenzialmente influenzare la funzione sessuale, in analogia ai β‑bloccanti, attraverso effetti sul sistema adrenergico vascolare. Inoltre, lo spironolattone, farmaco diuretico risparmiatore di potassio, presenta una nota attività anti-androgenica inibendo la sintesi endogena di T e compromettendo l’attività del DHT. Questi effetti possono portare a una diminuzione della libido e della funzione erettile [25].

Lo ione calcio è fondamentale per le principali funzioni dello spermatozoo quali motilità, attivazione nell’apparato riproduttivo femminile e rottura del cappuccio acrosomiale [26]. Studi animali di laboratorio hanno dimostrato che il trattamento con nimodipina, un antipertensivo calcio-antagonista, determina una diminuzione della concentrazione di spermatozoi nel seme, della loro motilità e della penetrazione dell’ovocita [27]. Studi simili condotti con altri calcio-antagonisti, quali nifedipina, verapamil e diltiazem, hanno confermato questi risultati segnalando, inoltre, una riduzione del peso alla nascita [28]. Tuttavia, negli esseri umani, nessun cambiamento nel tasso di fecondazione nei cicli di fecondazione in vitro o nella fertilità nelle coppie che hanno tentato una gravidanza naturalmente è stato osservato con l’uso di calcio-antagonisti, con risultati evidentemente contraddittori rispetto a quelli ottenuti nei modelli animali [29].

Farmaci antitumorali

La chemioterapia oncologica, sia per i farmaci usati individualmente sia per le associazioni di molecole, può causare infertilità temporanea o permanente a seconda dell’agente utilizzato, della dose somministrata, dell’intervallo di somministrazione, del tipo di cancro trattato e della prescrizione di altri agenti adiuvanti usati contemporaneamente. Uno degli obiettivi della terapia multi-farmacologica è ridurre al minimo gli effetti avversi di ogni singolo agente. Il contributo relativo dei singoli farmaci alla tossicità sulle cellule precursori degli spermatozoi può essere difficile da determinare, considerate le sopracitate variabilità [30]. Inoltre, gli effetti dannosi della chemioterapia sulla produzione di spermatozoi sono stati osservati negli adulti che hanno ricevuto chemioterapia durante l’infanzia. Ad oggi, non è disponibile alcun farmaco in grado di lenire gli effetti gonadotossici della chemioterapia. L’approccio di generare nel testicolo uno stato di quiescenza bloccando farmacologicamente il rilascio delle gonadotropine ha dato risultati contrastanti [31]. Il modo migliore per mitigare gli effetti degli agenti chemioterapeutici sulla spermatogenesi è di gran lunga quello di educare medici e pazienti di iniziare la crioconservazione dello sperma nei maschi postpuberali prima dell’inizio del trattamento.

Conclusioni

Un numero crescente di pazienti si trova nelle condizioni di assumere regimi terapeutici a lungo termine fin dalla giovane età e i medici dovrebbero tenere in considerazione i piani riproduttivi dei pazienti. Per molte di queste terapie, i dati circa gli effetti noti sulla fertilità maschile non sono definitivi, a causa della letteratura datata, delle piccole dimensioni dei campioni studiati e dei risultati contrastanti. Tuttavia, sarebbe prudente discutere l’opportunità di terapie alternative, quando si sospetta che i farmaci possano influenzare la fertilità maschile e una coppia sta programmando di iniziare una gravidanza.

Luca De Toni – Università di Padova, Dipartimento di Medicina
Carlo Foresta – Fondazione Foresta ONLUS, Padova

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